10.210 €

Con la colaboración de la Fundación General de la Universidad de La Laguna y la Cátedra Fundación DISA de Jóvenes Emprendedores - Universidad de La Laguna.

¿Quienes somos?

El proyecto estará liderado por:

• El Prof. Edgar Pérez-Herrero, Profesor Titular de Universidad del Dpto. de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de La Laguna, con una amplia experiencia en el diseño, síntesis, caracterización y modelaje de sistemas de vehiculización de moléculas bioactivas para diferentes aplicaciones en el campo de la biomedicina. Responsable del grupo de investigación ENCAPBIO-ULL (Grupo de Encapsulación y Evaluación Biológica Avanzada).

• La Prof. Ingrid Morales-Pérez, Profesora Ayudante Doctor del Dpto. de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de La Laguna, con una amplia experiencia en el estudio básico de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento, centrando su esfuerzo en el estudio y comprensión de la enfermedad de Parkinson. Miembro del grupo de investigación de Neurobiología y Neurología Experimental.

El equipo se completa con:

• El Prof. Manuel C. Rodríguez Díaz. Neurólogo. Catedrático Emérito.
• La Dra. Ruth Rubio Amador. Biológa Celular. Investigadora Postdoctoral.
• El Dr. Alberto Sánchez Fernández. Medico. Investigador colaborador.
• Ángela Judit Rodriguez Talavera, Aitana Martín Escaño, Sara Gálvez Rodríguez y Miguel Solé Sabater, estudiantes de doctorado dentro del Programa en Ciencias Médicas y Farmacéuticas de la Universidad de La Laguna.
• Álvaro González Castillo, alumno del Grado en Ingeniería Química Industrial de la Universidad de La Laguna, y Tamara Martínez Jorge, alumna del Grado en Farmacia de la Universidad de La Laguna.

Grupo de investigación ENCAPBIO-ULL (Grupo de Encapsulación y Evaluación Biológica Avanzada)

Grupo de investigación de Neurobiología y Neurología Experimental

El proyecto: NEUROnanoNASAL

Actualmente, la mayoría de las patologías neurodegenerativas no tienen cura conocida y sus tratamientos son sintomáticos (es decir, se enfocan en aliviar los síntomas). Alcanzar el cerebro no es una tarea fácil debido a la dificultad para traspasar la barrera hematoencefálica, siendo esta la principal causa de que no existan estrategias terapéuticas eficaces que permitan controlar y/o modificar la progresión de estas enfermedades (disminuir o frenar su avance).

Con esta campaña de Crowdfunding, se pretenden conseguir los fondos necesarios para comenzar a desarrollar nuevas estrategias que ayuden a modificar el curso de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, cuya incidencia se ha doblado en los últimos 25 años en adultos de más de 65 años, siendo la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. Se pretende desarrollar nanoplataformas que permitan vehiculizar moléculas bioactivas hacia el sistema nervioso central a través de la vía intranasal, las cuales serán liberadas de una forma controlada y sostenida en el cerebro, de tal modo que se pueda actuar de forma efectiva en la enfermedad de Parkinson a través de diferentes estrategias terapéuticas.

El Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa sin curación

La enfermedad de Parkinson es una patología crónica degenerativa del sistema nervioso central producida por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del mesencéfalo que genera un déficit de dopamina, originando en los afectados, temblores, rigidez muscular y dificultad para moverse (Bloem et al., 2021).

Los principales tratamientos para la enfermedad de Parkinson están basados en el uso de diferentes fármacos para tratar o aliviar los síntomas de la enfermedad, así como para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos, aunque son bastante eficaces para abordar los problemas motores, presentan con el tiempo una disminución de la eficacia e importantes efectos adversos (Bloem et al., 2021; Obeso, Monje & Matarazzo, 2022). Además, actualmente, la medicación disponible para la mayoría de los pacientes es en formato oral, perdiéndose parte por el camino, siendo un porcentaje pequeño el que finalmente llega al cerebro. Actualmente, no existen tratamientos que permitan la curación de esta enfermedad o al menos disminuyan o modifiquen su progresión debido, en gran medida, a la dificultad que tienen los fármacos para atravesar la barrera hematoencefálica y para liberarse de una forma adecuada y controlada en el cerebro (Hernández-Parra et al., 2022).

El futuro en este campo pasa por el desarrollo de sistemas que protejan al fármaco de la degradación, faciliten su transporte hacía el sistema nervioso central, y consigan su liberación de una forma sostenida y controlada en la diana terapéutica para mantener e incluso incrementar su eficacia. El hecho de que el fármaco vaya protegido también ayuda a reducir sus efectos secundarios al evitar su contacto con otros tejidos en su camino hacia el cerebro (Obeso, Monje & Matarazzo, 2022; Fabbri, Barbosa & Rascol, 2023).

Las nanopartículas y la vía intranasal como estrategia para alcanzar el cerebro.

Las opciones más directas si queremos conseguir alcanzar el sistema nervioso central, sorteando digestivo, hígado y barrera hematoencefálica, son la administración intratecal (punción lumbar) o intraparenquimal (directamente sobre el tejido diana). Sin embargo, estos métodos son muy invasivos.

La vía intranasal se presenta como una alternativa realmente prometedora a los anteriores métodos invasivos para alcanzar directamente el sistema nervioso central al permitir un rápido acceso al mismo a través de los nervios olfativo y trigémino, evitando el paso por la barrera hematoencefálica (Dhuria, Hanson & Frey II, 2010). No obstante, esta vía de administración presenta importantes limitaciones que se deben superar si se quiere avanzar en el desarrollo de nuevas estrategias que estén basadas en las causas moleculares y genéticas de estas enfermedades para poder modificar o frenar su curso.

Los nanosistemas de vehiculización pueden ayudarnos a alcanzar el sistema nervioso central a través de la vía intranasal, resolviendo todos los problemas que surgen al utilizar esta vía de administración, al permitir atravesar diferentes barreras biológicas y suministrar protección a los fármacos frente a la degradación, los cuales se liberarán de una forma controlada en las dianas terapéuticas (Gonçalves et al., 2016). Es claro, que estos sistemas permitirán además mejorar la eficiencia de los fármacos existentes, disminuyendo su toxicidad y efectos secundarios.

Bloem BR, Okun MS & Klein CK. Lancet. 2021; 397(10291): 2284-2303.

Dhuria SV, Hanson LR & Frey II WH. J Pharm Sci. 2010; 99(4): 1654-1673.

Fabbri M, Barbosa R & Rascol O. Neurol Ther. 2023; 12: 391-424.

Gonçalves VSS et al. Int J Pharm. 2016; 515: 1-10.

Hernández-Parra H et al. J Nanobiotechnology. 2022; 20: 413.

Obeso JA, Monje MHG & Matarazzo M. Lancet Neurol. 2022; 21(12): 1076-1079.

¿Qué vamos a hacer con tu dinero?

FASE 1:

Con el presupuesto mínimo necesario (21.850 €) vamos a desarrollar y optimizar un nanosistema que nos permita transportar moléculas bioactivas hacia el sistema nervioso central a través de la vía intranasal. Utilizaremos la levodopa como fármaco modelo ya que, este fármaco, una vez en su diana terapéutica en el sistema nervioso central, produce claras fluctuaciones motoras en el modelo animal de Parkinson (Morales et al, 2015; Rodriguez et al., 2001). Con ello, además, avanzaremos en el desarrollo de una formulación efectiva de levodopa que permita solucionar los principales problemas de los actuales tratamientos sintomáticos. Este primer objetivo lo intentaremos llevar a cabo en 18 meses, en las siguientes fases:

a1) Diseño y síntesis de diferentes nanotransportadores que permitan transportar moléculas bioactivas hacia el sistema nervioso central a través de la vía intranasal.

a2) Caracterización fisicoquímica de los nanosistemas desarrollados.

a3) Estudios in vitro de citotoxicidad de las formulaciones desarrolladas. Estudios de permeación en modelos in vitro multicapa basados en células epiteliales nasales humanas. Estudios in vitro de transferencia de los nanotransportadores y su contenido terapéutico hacia el interior de las células.

a4) Estudios en modelos animales para validar la capacidad de las formulaciones para alcanzar el sistema nervioso central por la vía intranasal.

Morales I et al. Behav Brain Res. 2015; 289: 19–28

Rodriguez Diaz M et al. Behav Brain Res. 2001;122:79–9

FASE 2.

Una vez que tengamos listo el prototipo que nos permita llegar al sistema nervioso central por la vía intranasal de manera efectiva, pasaremos a utilizar esta nueva nanoplataforma para actuar sobre el proceso degenerativo de la enfermedad de Parkinson, actuando sobre las mutaciones en genes de riesgo que producen la enfermedad, como el LRRK2.

Una estrategia terapeutica prometedora que puede modificar la progresión de la enfermedad es la actuación sobre las mutaciones en genes de riesgo, como el LRRK2, un importante factor de riesgo para desarrollar la enfermedad. La actividad quinasa de la proteína LRRK2 se encuentra anormalmente incrementada en pacientes con Parkinson. La alta actividad quinasa de la LRRK2 se ha relacionado con la muerte de las neuronas dopaminérgicas o la disminución de la neurotransmisión de la dopamina, además de otros signos patológicos característicos de esta enfermedad (Rui et al., 2018; Rocha et al., 2022). Se están desarrollando inhibidores de la actividad quinasa de la LRRK2 con resultados prometedores en modelos animales. En la misma línea, otra opción que se está investigando es la utilización de oligonucleótidos antisentido para disminuir la expresión de la LRRK2 y por tanto bloquear su actividad (Zhao et al., 2017).

Por ello, si conseguimos la financiación complementaria (los 25.875 € restantes hasta llegar a un total de 47.725 €), el prototipo desarrollado se utilizará para transportar inhibidores de la actividad quinasa de la proteína LRRK2 hacia las neuronas y/o enviar oligonucleótidos antisentido que bloqueen la producción de la proteína en un modelo de la enfermedad de Parkinson. Esta fase del proyecto la intentaremos llevar a cabo en otros 18 meses, en las siguientes etapas:

b1) Optimización de los transportadores del objetivo a para mejorar su capacidad de carga y perfil de liberación con respecto a inhibidores de la actividad quinasa de la LRRK2 de bajo peso molecular u oligonucleótidos antisentido de alto peso molecular.

b2) Vehiculización de inhibidores de la actividad quinasa de la proteína LRRK2 en las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, utilizando los sistemas desarrollados en el objetivo a y optimizados en el objetivo b1, para disminuir su actividad. Estudios in vivo.

b3) Envío de oligonucleótidos antisentido a la corteza cerebral y el mesencéfalo, utilizando los sistemas desarrollados en el objetivo a y optimizados en el objetivo b1, para bloquear la producción de la proteína LRRK2. Estudios in vivo.

Rocha EM et al. Trends Neurosci. 2022; 45(3): 224-236.

Rui Q et al. Curr Neuropharmacol. 2018; 16(9): 1348-1357.

Zhao HT et al. Mol Ther Nucleic Acids. 2017; 8: 508-519.

¿Quienes se pueden beneficiar, en un futuro, de ésta investigación?

Esta campaña no sólo beneficiará a los enfermos de Parkinson sino que la tecnología desarrollada será extensible a otras enfermedades neurodegenerativas, impactando, sin lugar a dudas, no solo en los pacientes, si no también en sus familiares y cuidadores.

¿Por qué como particular u organización pública o privada debes apoyar la campaña?

Para dar la oportunidad de poder desarrollar una nueva estrategia terapeutica que permita una mejor calidad de vida de los pacientes de Parkinson, de los familiares y de la sociedad en general.

Porque apoyando esta campaña, apoyas a jóvenes investigadores y a grupos de investigación emergentes, los cuales tenemos una mayor dificultad para obtener fondos en convocatorias competitivas si no vamos acompañados de investigadores consolidados. Con los fondos que se recauden podremos obtener resultados preliminares que nos harán más competitivos en las grandes convocatorias y podremos llamar la atención de grandes inversores que nos permitan seguir profundizando más en la investigación.

Cronograma.

FASE 1. Desarrollo de un prototipo para transportar moléculas bioactivas hacia el sistema nervioso central a través de la vía intranasal (18 meses)

a1) Diseño y síntesis de diferentes nanotransportadores que permitan transportar moléculas bioactivas hacia el sistema nervioso central a través de la vía intranasal.

a2) Caracterización fisicoquímica de los nanosistemas desarrollados.

a3) Estudios in vitro de citotoxicidad de las formulaciones desarrolladas. Estudios de permeación en modelos in vitro multicapa basados en células epiteliales nasales humanas. Estudios in vitro de transferencia de los nanotransportadores y su contenido terapéutico hacia el interior de las células.

a4) Estudios en modelos animales para validar la capacidad de las formulaciones para alcanzar el sistema nervioso central por la vía intranasal.

FASE 2. Utilización del nanosistema desarrollado para actuar sobre el proceso degenerativo de la enfermedad de Parkinson (18 meses)

b1) Optimización de los transportadores del objetivo a para mejorar su capacidad de carga y perfil de liberación con respecto a inhibidores de la actividad quinasa de la LRRK2 de bajo peso molecular u oligonucleótidos antisentido de alto peso molecular.

b2) Vehiculización de inhibidores de la actividad quinasa de la proteína LRRK2 en las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, utilizando los sistemas desarrollados en el objetivo a y optimizados en el objetivo b1, para disminuir su actividad. Estudios in vivo.

b3) Envío de oligonucleótidos antisentido a la corteza cerebral y el mesencéfalo, utilizando los sistemas desarrollados en el objetivo a y optimizados en el objetivo b1, para bloquear la producción de la proteína LRRK2. Estudios in vivo.

Necesidades del proyecto

Recursos disponibles.

 El proyecto se llevará a cabo en:

• El laboratorio del grupo de investigación “ENCAPBIO-ULL”, situado en el Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de La Laguna (ULL), y cuyo responsable es el Prof. Edgar Pérez-Herrero. 

• El laboratorio del grupo de investigación “Neurobiología y Neurología Experimental”, situado en el Departamento de Ciencias Médicas Básicas de la ULL, lugar de trabajo de la Prof. Ingrid Morales-Pérez. 
• Se necesitará tener acceso a los equipos/servicios del Servicio General de Apoyo a la Investigación (SEGAI) de la ULL, para la caracterización fisicoquímica de los sistemas, así como a los equipos/servicios del Servicio de Imagen de Microscopía Avanzada (SIMA) de la ULL, para la caracterización por imagen del efecto de los transportadores.

Presupuesto para llevar a cabo el proyecto: 47.725 €

Presupuesto mínimo (para llevar a cabo las primeras fases del proyecto a1-a4): 21.850 €

• Material fungible (reactivos generales/material de laboratorio): 8.500 €
  • Reactivos generales (polímeros, disolventes, etc.): 2.500 €
  • Reactivos y material para cultivos celulares: 4.500 €
  • Material general de laboratorio (plástico y vidrio): 1.500 €
• Inventariable (pequeño equipamiento imprescindible): 8.000 €
• Gastos de ejecución (servicios generales: SEGAI, SIMA, etc.): 2.500 €
• Costes de gestión ULL-FGULL (15 % de 19.000 €): 2.850 €

Financiación complementaria (para los objetivos b1-b3): 25.875 €

• Material fungible (reactivos generales/material de laboratorio): 5.500 €
• Inventariable (pequeño equipamiento complementario): 14.500 €
• Gastos de ejecución (animalario): 2.500 €
• Costes de gestión ULL-FGULL (15 % de 22.500): 3.375 €